Exscalate4Cov esegue in Italia l’esperimento di supercalcolo più complesso mai realizzato al mondo per identificare nuove terapie contro il virus Sars Cov2.

In campo, sotto il coordinamento di Dompé, la biblioteca molecolare Exscalate, i supercomputer HPC5 di Eni e Marconi100 di Cineca (81 petaflop di capacità di calcolo) su cui gireranno il software di screening virtuale realizzato e ottimizzato dal Politecnico di Milano e Cineca, e gli analytics di SAS.

Il Comitato scientifico del progetto è presieduto dal premio Nobel per la chimica computazionale Prof. Arieh Warshel. Obiettivo: testare 70 miliardi di molecole su 15 “siti attivi” del virus attraverso l’elaborazione di mille miliardi di interazioni in sole 60 ore (5 milioni di molecole simulate al secondo).

Sul portale di open science mediate.exscalate4cov.eu tutti i risultati della simulazione saranno condivisi con la comunità scientifica. Si tratta del più completo patrimonio scientifico di conoscenze sul virus Sars Cov 2 disponibile a livello globale. Il 27 ottobre 2020 AIFA ha autorizzato lo studio clinico presso IRCSS Lazzaro Spallanzani di Roma e IRCSS Humanitas di Milano per valutare il raloxifene (prima molecola selezionata da Exscalate4CoV) come potenziale trattamento per pazienti covid paucisintomatici ospedalizzati o a domicilio.

Questo fine settimana il Consorzio pubblico-privato Exscalate4Cov1 supportato dalla Commissione Europea, realizzerà la simulazione di supercalcolo più complessa mai realizzata. Obiettivo simulare il comportamento del virus Sars Cov 2 per individuare le modalità terapeutiche migliori per neutralizzarlo.

Saranno simulate più’ di 70 miliardi di molecole sui 15 siti attivi di interazione del virus per un totale di più’ di mille miliardi di interazioni valutate in sole 60 ore. Ciò sarà possibile grazie alla disponibilità in simultanea della potenza di calcolo (81 petaflop: milioni di miliardi di operazioni al secondo) di HPC5 di Eni, il supercomputer industriale più potente al mondo, di Marconi100 di CINECA, e al software di screening virtuale accelerato dal Politecnico di Milano e Cineca, e alla biblioteca molecolare Exscalate di Dompé.

In questo modo è stato possibile raggiungere il nuovo traguardo di 5 milioni di molecole simulate al secondo, sfruttando al massimo le potenzialità delle infrastrutture di Supercalcolo. Come termine di paragone la simulazione italiana è più’ di 300 volte più’ grande e 500 volte più veloce di quella realizzata negli stati USA a giugno di quest’anno (RIF: https://blogs.nvidia.com/blog/2020/05/26/covid-autodock-summit-ornl/).

I dati ricavati dalla simulazione saranno elaborati con la piattaforma SAS Viya utilizzando tecniche di intelligenza artificiale e advanced analytics. In questo modo i risultati saranno disponibili in tempo reale sul portale 1trilliondock.exscalate4cov.eu e successivamente sul portale mediate.exscalate4cov.eu progettato in collaborazione con SAS per consentire agli scienziati di tutto il mondo di poter effettuare simulazioni in proprio, beneficiando delle conoscenze “stato dell’arte”. 

I gruppi di ricerca del mondo possono infatti utilizzare i modelli delle proteine del virus e le librerie chimiche per generare nuove predizioni utilizzando diversi approcci di intelligenza artificiale e di simulazioni di meccanica molecolare.

Il consorzio metterà a disposizione dei gruppi di lavoro interessati 10 milioni di ore di calcolo dedicati e l’infrastruttura tecnologica necessaria. MEDIATE- MolEcular DockIng AT home - darà libero accesso alla più ampia base di dati oggi a disposizione sul Virus Sars-CoV-2 sia dal punto di vista strutturale (strutture tridimensionali) sia funzionale (proteine che interagiscono con le cellule umane), comprensiva di tutta la dinamica molecolare che interviene nell’interazione cellulare e i siti attivi per il potenziale ingresso di farmaci.

A tale proposito la banca molecolare di MEDIATE è stata generata tenendo conto delle principali classi di molecole, che sono state selezionate per permettere uno sviluppo clinico accelerato. La libreria contiene infatti: 10 mila farmaci, 400 mila prodotti naturali, 70 mila nutraceutici, 100 milioni di oligopeptidi, 5 milioni di molecole già in commercio a fini di ricerca, e 72 miliardi di molecole de novo facilmente sintetizzabili.

Il portale MEDIATE collezionerà le predizioni fatte dai gruppi di ricerca di tutto il mondo (crowdsourcing) e le combinerà in un unico modello sfruttando le reti neurali e l’intelligenza artificiale messe a disposizione da SAS con lo scopo di identificare nuovi e più efficaci trattamenti contro COVID-19, nel più breve tempo possibile. 

Il progetto MEDIATE può contare su di un board scientifico (coordinato dal partner del progetto Chelonia Applied Science) di altissimo livello a partire dal premio Nobel per la chimica computazionale Prof. Arieh Warshel, da Rossen Apostolov direttore esecutivo di  BioExcel, centro di eccellenza europeo per la ricerca computazionale biomolecolare, Igor Tetko del Helmholtz Zentrum München ed il Prof. Yang Ye dello Shanghai Institute of Materia Medica.

La fase 1 del progetto EXSCALATE4COV– con uno screening effettuato su 400 mila molecole (farmaci già approvati e prodotti naturali sicuri per l’uomo) e un test specifico per valutare 9000 molecole promettenti – si è conclusa con l’individuazione di una molecola – il raloxifene – oggi oggetto di un progetto di trial clinico di fase III sottoposto ed approvato da AIFA. Il file del brevetto è stato depositato in data 6 maggio 2020 da Dompé Farmaceutici, Fraunhofer Institute a Università di Lovanio al fine di promuovere l'accesso universale alle cure che ne potranno derivare, così come definito dalle linee guida del consorzio stesso.

I dati fin qui generati hanno portato alla realizzazione di 12 articoli peer reviewed e le evidenze derivanti da oltre 20 mila esperimenti in vitro. La rivista internazionale “International Journal of Molecular Sciences ” ha dedicato un numero speciale al progetto EXSCALATE4COV (https://www.mdpi.com/journal/ijms/special_issues/Exscalate4CoV), è possibile trovare la produzione scientifica del consorzio sul sito https://www.exscalate4cov.eu/contribute.html#papers.

Il piano di Exscalate4CoV (E4C) -  finanziato con 3 milioni di euro della Commissione Europea attraverso il bando Europeo all’interno del progetto Horizon 2020 dedicato all’emergenza coronavirus - è così articolato:

  • Stabilire uno standard scientifico sostenibile per dare risposte veloci a qualsiasi scenario di pandemia. Il modello si basa sull’utilizzo di una piattaforma di supercalcolo integrata con i sistemi intelligenza artificiale, modellistica 3D supportata dalla diffrattometria a raggi X per la identificazione dei migliori candidati alla clinica e successiva validazione sperimentazione  in laboratorio su modelli cellulari predittivi (virus, batterio, etc.);
  • Identificare virtualmente e in modo rapido i farmaci disponibili, o in fase avanzata di sviluppo, potenzialmente efficaci; 
  • Definire un modello di screening per validare le molecole potenzialmente efficaci e gli eventuali meccanismi di azione e di mutazione del patogeno; 
  • Strutturare insieme ad EMA – European Medicine Agency – un modello di sperimentazione efficace sulla molecola individuata per velocizzarne i tempi per l’impiego terapeutico;
  • Identificare i geni coinvolti nello sviluppo della patologia.

I centri di supercalcolo Eni, CINECA (Italia), BSC (Spagna) e Jülich (Germania) stanno eseguendo le simulazioni di dinamica molecolare delle proteine ​​virali e lo screening virtuale ultraveloce della libreria E4C. L'Università di Milano e il Politecnico di Milano sono impegnate rispettivamente a supporto dell'attività di screening virtuale e per l'accelerazione del processo computazionale.

I risultati dello screening virtuale culmineranno nella selezione di composti attivi da testare in fase screening fenotipico presso l'infrastruttura di ricerca Katholieke Universiteit Leuven attraverso una piattaforma ad alta capacità di screening (High Throughput Screening) multiparametrica su agenti patogeni vivi a rischio di biosicurezza elevato (livello 3) o sconosciuto.

Il Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology (IME) integrerà lo screening fenotipico con il saggio biochimico sui target dei diversi virus putativi, attraverso l'accesso alla BROAD Repurposing Library di Fraunhofer.

L'Università di Cagliari completerà la valutazione biologica definendo il meccanismo d'azione degli inibitori e la selezione dei mutanti nei sistemi. Questa informazione sarà cruciale per definire le barriere genetiche dei potenziali farmaci e per selezionare molecole più promettenti da sviluppare. L'Elettra Sincrotrone Trieste e l'Istituto Internazionale di Biologia Molecolare e Cellulare produrranno le strutture a raggi X per i più interessanti enzimi virali e relativi inibitori al fine di supportare la progettazione razionale delle nuove strutture chimiche in grado di inibire i virus Corona.

Il team di Chimica Medica dell'Università di Napoli Federico II  supporterà il  team EXSCALATE nella selezione dei migliori composti, oltre ad occuparsi della sintesi chimica dei migliori candidati. L'Istituto nazionale per le malattie infettive Lazzaro Spallanzani è il centro di riferimento per gli studi clinici in corso e che verranno attivati dal consorzio.

 

[1] The Exscalate4Cov (www.exscalate4cov.eu) consortium, supported by the the EU’s Horizon 2020 programme for research and innovation, is coordinated by Dompé farmaceutici, and composed by 18 member institutions from seven European countries: Politecnico di Milano (Dept. of Electronics, Information and Bioengineering), Consorzio Interuniversitario CINECA (Supercomputing Innovation and Applications), Università degli Studi di Milano (Department of Pharmaceutical Sciences), International Institute of Molecular and Cell Biology in Warsaw (Warsaw, Poland), KU LeuvenElettra Sincrotrone TriesteFraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied EcologyBSC Barcelona Supercomputing CentreForschungszentrum JülichUniversità Federico II di NapoliUniversità degli Studi di CagliariSIB Swiss Institute of BioinformaticsKTH Royal Institute of Technology (Department of Applied Physics), Associazione Big DataIstituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN), Istituto nazionale per le malattie infettive Lazzaro Spallanzani and Chelonia Applied Science.

The Exscalate4Cov Consortium League: ENI, SAS, Alfasigma, CFEL Center for Free-Electron Laser Science, MMV Medicines for Malaria Ventures, Esteve Pharmaceutical, University of Basel Biozentrum, University of Basel Innovation Office, University of Basel Department of Pharmaceutical Sciences, D-wave, Pierre fabre, Greenpharma, University of Sheffield - Sheffield Institute for Translational Neuroscience – SITraN, Dassault Systemes- Biovia, Institute of Food Science Research, CECAM Centre Européen de Calcul Atomique et Moleculaire, Nanome, Esteco, IT4Innovation, Università degli Studi della Tuscia, Sofia University “St. Kl. Ohridski”, Faculty of Physics, Institut Cochin.

SAS

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